Mezzojuso fu costruito dagli albanesi (inizialmente circa 1.200), principalmente militari, stabilitisi nel casale disabitato di Mezzojuso durante la migrazione degli albanesi in Italia e Sicilia. Essi provenivano dall’Albania e avevano portato con se lingua, usi e il rito ortodosso. Nel 1501 stabilizzarono la loro posizione nella zona, di certo non in floride condizioni, e sono essi a farlo risorgere a nuova vita. Presto seguiti dalle loro famiglie, profughi albanesi in lotta contro il turco musulmano che aveva conquistato l’Albania e i territori dei Balcani, diedero vita al nuovo nucleo abitativo.

Il feudo, essendo accanto ad un nodo stradale in cui non manca la vegetazione e l’acqua, in passato aveva conosciuto la presenza umana, prima di cadere nell’abbandono. Sorge infatti in un luogo di sosta, da cui prende nome il feudo in cui sorge. Ruggero II il Normanno, scacciati i Saraceni, lo dona, intorno al 1132, a dei monaci. Si ha notizia del monastero sino alla guerra del Vespro, per poi andare in totale abbandono e spopolamento. Il nome del villaggio, Manzil Yūsuf (Residenza di Yūsuf), dopo molte variazioni grafiche e fonetiche, diventa l’odierno Mezzojuso.

Il nobile pisano Giovanni Corvino (o Corbini) ottiene in enfiteusi, nel 1527, il feudo di Mezzojuso, che divenuto baronia, passa, nel 1587, allo spagnolo don Blasco Isfar Corlglies. Don Giuseppe Groppo Scotto, nel 1619, viene fatto Marchese di Mezzojuso, e, infine, nel 1639, don Blasco Corvino Sabea viene elevato alla dignità di Principe di Mezzojuso, la cui feudalità si estingue con la morte, nel 1832, di don Francesco Paolo Corvino Filingeri. Nella rivolta contro i Borboni (1848-1860) è fra i principali centri organizzativi. Qui viene fucilato il patriota Francesco Bentivegna il 21 dicembre 1856. Dal 2 al 4 agosto 1862 Mezzojuso accoglie Garibaldi. Gli abitanti del luogo si chiamano mezzojusari.

L’economia del paese si basa essenzialmente sulla coltivazione dei tradizionali seminativi come il grano il duro, la sulla, i cereali, l’olio extra vergine, proveniente da vecchi e nuovi impianti di oliveti, e dall’allevamento di ovini, bovini e caprini.